Πρόβλεψη της Σφιχτότητας Δέσμευσης Μορίων με το Boltz-2

Εισαγωγή

Η ανακάλυψη φαρμάκων μπορεί να διαρκέσει 10-15 χρόνια και να κοστίσει δισεκατομμύρια δολάρια, με υψηλά ποσοστά αποτυχίας σε κάθε στάδιο. Η τεχνητή νοημοσύνη επιδιώκει να μειώσει αυτούς τους χρόνους και κόστη προβλέποντας γρήγορα τις μοριακές δομές και τις αλληλεπιδράσεις.

Τα τελευταία έξι περίπου χρόνια, έχουν εμφανιστεί πολλά μοντέλα στην πρόβλεψη βιομοριακής δομής. Το Boltz-2 αντιπροσωπεύει μια σημαντική πρόοδο σε αυτόν τον τομέα και ξεχωρίζει για διάφορους λόγους. Αναπτύχθηκε από ερευνητές του MIT ως μοντέλο τεχνητής νοημοσύνης ανοιχτού κώδικα, επιδεικνύει αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στην πρόβλεψη της συγγένειας δέσμευσης και συνοδεύεται από βάρη, συμπεράσματα και κώδικα εκπαίδευσης που κυκλοφορεί με επιτρεπτή ανοιχτή άδεια. Βασιζόμενο στα θεμέλια των AlphaFold-3 και Boltz-1, το Boltz-2 εκτείνεται πέρα από την πρόβλεψη της δομής της πρωτεΐνης μόνο για να χειριστεί ένα πολύ ευρύτερο φάσμα μοριακών συστημάτων κρίσιμων για το σχεδιασμό φαρμάκων.

Σε αντίθεση με τα προηγούμενα εργαλεία που επικεντρώνονταν κυρίως στις πρωτεΐνες, το Boltz-2 μπορεί να προβλέψει τις τρισδιάστατες δομές των:

  • Πρωτεΐνες και συμπλέγματα πρωτεϊνών
  • Αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-συνδέτη (για την κατανόηση του τρόπου που τα φάρμακα δεσμεύονται στους στόχους τους, δηλαδή Συνάφεια Δέσμευσης)
  • Νουκλεϊκά οξέα (DNA/RNA)
  • Μικρά μόρια και οι αλληλεπιδράσεις τους με βιολογικά μακρομόρια

Κύρια Συμπεράσματα

  • Το Boltz-2 του MIT είναι πλήρως ανοιχτού κώδικα με βάρη, εκτίμηση και κώδικα εκπαίδευσης υπό μια επιτρεπτική άδεια.
  • Το Boltz-2 υπερέχει στην πρόβλεψη του πόσο ισχυρά συνδέονται τα φάρμακα με τους στόχους τους, κάτι που είναι κρίσιμο για την θεραπευτική αποτελεσματικότητα.
  • Το μοντέλο υπερβαίνει τους προκάτοχούς του AlphaFold-3 και Boltz-1 για να προβλέψει δομές πρωτεϊνών, αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-συνδέτη, νουκλεϊκά οξέα (DNA/RNA) και αλληλεπιδράσεις μικρών μορίων.
  • Το Boltz-2 προσεγγίζει την ακρίβεια του χρυσού προτύπου της Μεταβολής Ενέργειας Ελεύθερης (FEP), ενώ είναι πολύ πιο αποδοτικό υπολογιστικά.
  • Η μεθοδολογία εκπαίδευσης περιλαμβάνει τη χρήση απόσταξης από προβλέψεις υψηλής εμπιστοσύνης AlphaFold-2 και Boltz-1, ενισχυμένες με Boltz-steering, η οποία είναι μια τεχνική κατά τον χρόνο συμπεράσματος που ενσωματώνει φυσικά βασιζόμενα δυναμικά για βελτιωμένη ακρίβεια.

Χημική συγγένεια

Οποιαδήποτε πρόοδος στην πρόβλεψη της συγγένειας δέσμευσης είναι τεράστια. Η συγγένεια δέσμευσης αναφέρεται στη δύναμη με την οποία μικρά μόρια συνδέονται με πρωτεΐνες. Αυτός είναι ένας βασικός παράγοντας για τον καθορισμό της ικανότητας ενός φαρμάκου να αλληλεπιδράσει με τον στόχο του και να παρέχει θεραπευτική δράση. Προς το παρόν, ατομιστικές προσομοιώσεις όπως η διαταραχή ελεύθερης ενέργειας (FEP) προσφέρουν την υψηλότερη ακρίβεια στη μέτρηση της συγγένειας δέσμευσης. Ωστόσο, οι υπολογιστικές απαιτήσεις και το κόστος τους τις καθιστούν μη πρακτικές για ευρεία χρήση. Ενώ υπάρχουν ταχύτερες εναλλακτικές όπως η τοποθέτηση (docking), αυτές στερούνται της ακρίβειας που απαιτείται για αξιόπιστες προβλέψεις. Μέχρι στιγμής, κανένα μοντέλο AI δεν έχει επιτύχει την ακρίβεια των μεθόδων FEP ή των εργαστηριακών δοκιμών στην πρόβλεψη της συγγένειας δέσμευσης.

Δεδομένα

Το Boltz-2, ένα μοντέλο εκπαιδευμένο σε ποικίλα βιομοριακά δεδομένα, βελτιώνει το Boltz-1 ενσωματώνοντας σύνολα από πειραματικές και υπολογιστικές τεχνικές. Το σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης περιλαμβάνει δομές από την Τράπεζα Δεδομένων Πρωτεϊνών και τροχιές μοριακής δυναμικής, με στόχο να εκθέσει το μοντέλο σε τοπικές διακυμάνσεις και παγκόσμια σύνολα. Επιπλέον, χρησιμοποιούνται τεχνικές απόσταξης για την ενίσχυση των δεδομένων εκπαίδευσης και του σήματος επίβλεψης, αξιοποιώντας προβλέψεις υψηλής εμπιστοσύνης από τα AlphaFold2 και Boltz-1.

Αρχιτεκτονική

Η αρχιτεκτονική του Boltz-2 βελτιώνει το Boltz-1 και το Boltz-1x ενισχύοντας την δυνατότητα ελέγχου και το module συγγένειας. Εισάγει μεθόδους, πρότυπα και συνθήκες επαφής/τσέπης για πιο ακριβείς προβλέψεις. Το module συγγένειας προβλέπει την πιθανότητα δέσμευσης και τις τιμές συγγένειας χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο PairFormer, αξιοποιώντας τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-λιγάνδης και ενδολιγάνδης.

Πώς εκπαιδεύτηκε το Boltz-2;

Η εκπαίδευση του Boltz-2 χωρίζεται σε τρεις φάσεις: εκπαίδευση δομής, εκπαίδευση αυτοπεποίθησης και εκπαίδευση συγγένειας. Η εκπαίδευση συγγένειας ενσωματώνει προ-υπολογισμό, προσαρμοσμένες στρατηγικές δειγματοληψίας και ισχυρές συναρτήσεις απώλειας για βελτίωση της γενίκευσης και της κλιμακωσιμότητας. Το Boltz-2 χρησιμοποιείται επίσης για την εκπαίδευση ενός μοριακού γεννήτορα, του SynFlowNet, για την παραγωγή μικρών μορίων με υψηλές βαθμολογίες σύνδεσης. Το Alphafold-2 αποστάχθηκε για να επεκτείνει το σύνολο εκπαίδευσης χρησιμοποιώντας τις προβλέψεις υψηλής αυτοπεποίθησής του σε μονομερή μεμονωμένων αλυσίδων.

Επιδόσεις

Το Boltz-2 υπερβαίνει τον προκάτοχό του, Boltz-1, στην πρόβλεψη της κρυσταλλικής δομής, ιδιαίτερα για αλυσίδες RNA και σύνθετα DNA-πρωτεϊνών. Επίσης, παρουσιάζει ανταγωνιστική απόδοση σε σύγκριση με άλλα μοντέλα όπως τα Chai-1, ProteinX και AlphaFold3, ειδικά στην πρόβλεψη δομής αντισωμάτων-αντιγόνων και στην πρόκληση Polaris-ASAP. Επιπλέον, το Boltz-2 δείχνει καλύτερη ικανότητα στη σύλληψη τοπικής δυναμικής των πρωτεϊνών και πλησιάζει την ακρίβεια των προσομοιώσεων ελεύθερης ενέργειας σε δημόσια benchmarks για προβλέψεις συγγένειας.

Το Boltz-2 υπερτερεί των υπαρχουσών μεθόδων στην πρόκληση συγγένειας CASP16 και σε εσωτερικές δοκιμές από τη Recursion. Δείχνει ισχυρή απόδοση στην εικονική ανίχνευση, επιτυγχάνοντας υψηλή μέση ακρίβεια και παράγοντες εμπλουτισμού στο σύνολο δεδομένων MF-PCBA. Η κλιμακωσιμότητα και η ακρίβεια του Boltz-2 το καθιστούν ένα πολλά υποσχόμενο εργαλείο για μεγάλης κλίμακας εικονική ανίχνευση στην ανακάλυψη φαρμάκων.

Boltz-Steering

Κατεύθυνση Boltz (ως μέρος της κυκλοφορίας Boltz-1x) είναι μια μέθοδος κατά τον χρόνο εκτίμησης που ενσωματώνει δυναμικά βασισμένα στη φυσική (γνωστά και ως διαατομικά δυναμικά (IPs) ή εμπειρικά πεδία δυνάμεων), τα οποία βελτιώνουν τη φυσική εφικτότητα χωρίς να θυσιάζεται η ακρίβεια. Αυτή η προσέγγιση ενσωματώθηκε επίσης στο Boltz-2 για την απόκτηση του Boltz-2x.

Εφαρμογή

Βήμα 0: Ενεργοποιήστε ένα Droplet

Το Boltz-2 έχει σχεδιαστεί να εκτελείται σε GPU από προεπιλογή, αν και μπορείτε να αλλάξετε σε CPU χρησιμοποιώντας την επιλογή --accelerator. Ωστόσο, να γνωρίζετε ότι η εκτέλεση συμπερασμάτων χωρίς GPU είναι σημαντικά πιο αργή.

Ξεκινήστε ρυθμίζοντας ένα Droplet GPU στο Linux-Console.net.

Βήμα 1: Κλωνοποιήστε το αποθετήριο

Αντιγράψτε και επικολλήστε αυτές τις εντολές στο τερματικό σας μία προς μία. Αυτές οι εντολές κατεβάζουν το Boltz-2 και εγκαθιστούν τις απαραίτητες εξαρτήσεις.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Βήμα 2: Προετοιμάστε το αρχείο εισόδου σας

Το Boltz-2 χρειάζεται να ξέρει τι θέλετε να προβλέψει. Του το λέτε αυτό χρησιμοποιώντας ένα αρχείο YAML (ένα απλό αρχείο κειμένου). Δημιουργήστε ένα αρχείο με όνομα my_protein.yaml. Μέσα σε αυτό, θα καταγράψετε τις αλληλουχίες των μορίων που μελετάτε. Εάν δεν είστε σίγουροι πώς να το μορφοποιήσετε, κοιτάξτε τον φάκελο examples/ μέσα στον κατάλογο boltz.

Από προεπιλογή, το input_path θα πρέπει να δείχνει σε ένα αρχείο YAML ή σε έναν φάκελο με αρχεία YAML για μαζική επεξεργασία, περιγράφοντας τα βιομόρια που θέλετε να μοντελοποιήσετε και τις ιδιότητες που θέλετε να προβλέψετε (π.χ. συγγένεια).
Για άλλες επιλογές γραμμής εντολών, συμβουλευτείτε τη τεκμηρίωση.

boltz predict input_path --use_msa_server

Μετά την εκτέλεση του μοντέλου, τα παραγόμενα αποτελέσματα οργανώνονται στον κατάλογο εξόδου ακολουθώντας την παρακάτω δομή:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution

Συχνές Ερωτήσεις

Τι είναι το Boltz-2;

Το Boltz-2 είναι ένα ανοιχτού κώδικα μοντέλο τεχνητής νοημοσύνης που αναπτύχθηκε από ερευνητές του MIT και διαπρέπει στην πρόβλεψη των τρισδιάστατων δομών διαφόρων βιομοριακών συστημάτων και, που είναι κρίσιμο, στην πρόβλεψη της συγγένειας σύνδεσης—της δύναμης με την οποία ένα μικρό μόριο (όπως ένα φάρμακο) συνδέεται με έναν στόχο πρωτεΐνης.

Πώς διαφέρει το Boltz-2 από προγενέστερα όπως το AlphaFold-3 ή το Boltz-1;

Το Boltz-2 επεκτείνεται πέρα από την πρόβλεψη της δομής των πρωτεϊνών για να καλύψει ένα πολύ ευρύτερο φάσμα συστημάτων, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων πρωτεΐνης-λιγάνου, των νουκλεϊκών οξέων (DNA/RNA) και των αλληλεπιδράσεων μικρών μορίων. Επίσης ενσωματώνει προηγμένες τεχνικές εκπαίδευσης και συμπερασματολογίας (όπως η καθοδήγηση Boltz) για να επιτύχει σχεδόν χρυσής προτύπου ακρίβεια στην πρόβλεψη της συγγένειας σύνδεσης, διατηρώντας παράλληλα υψηλή υπολογιστική αποδοτικότητα.

Είναι το Boltz-2 πραγματικά ανοιχτού κώδικα;

Ναι. Το Boltz-2 είναι πλήρως ανοιχτού κώδικα, συμπεριλαμβανομένων των βαρών του μοντέλου, του κώδικα εκτέλεσης και του κώδικα εκπαίδευσης, όλα κυκλοφορούν υπό μια επιτρεπτική άδεια ανοιχτού κώδικα.

Τι είναι η «Συνάφεια Δέσμευσης» και γιατί είναι σημαντική η πρόβλεψή της;

Η συγγένεια δέσμευσης αναφέρεται στη δύναμη της μοριακής αλληλεπίδρασης μεταξύ ενός υποψήφιου φαρμάκου (μικρό μόριο) και του βιολογικού του στόχου (πρωτεΐνη). Η ακριβής πρόβλεψή της αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για τον καθορισμό της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας ενός φαρμάκου και για την καθοδήγηση της βελτιστοποίησης των ηγετικών ενώσεων στην ανακάλυψη φαρμάκων.

Τι ακριβώς είναι το FEP και πώς συγκρίνεται με αυτό το Boltz-2;

Το FEP (Free-Energy Perturbation) είναι μια κατηγορία μεθόδων ατομιστικής προσομοίωσης που θεωρείται το «χρυσό πρότυπο» για τον υπολογισμό της συγγένειας δέσμευσης λόγω της υψηλής ακρίβειάς του. Το FEP είναι υπολογιστικά απαιτητικό και αργό. Το Boltz-2 προσεγγίζει την ακρίβεια των μεθόδων FEP, αλλά είναι πολύ πιο αποδοτικό υπολογιστικά, καθιστώντας το πρακτικό για εικονικό έλεγχο μεγάλης κλίμακας.

Τι είναι το «Boltz-steering»;

Ο Boltz-steering είναι μια τεχνική κατά τον χρόνο συμπεράσματος ενσωματωμένη στο Boltz-2 (και στο Boltz-1x) που ενσωματώνει φυσικά δυναμικά (εμπειρικά πεδία δυνάμεων). Αυτή η τεχνική βοηθά στη βελτίωση της φυσικής πιθανολόγησης των προβλεπόμενων δομών και αλληλεπιδράσεων χωρίς να θυσιάζεται η ακρίβεια.

Ποιες είναι οι απαιτήσεις υλικού για να τρέξει το Boltz-2;

Το Boltz-2 είναι σχεδιασμένο να λειτουργεί σε GPU για βέλτιστη απόδοση. Παρόλο που η εκτέλεση inference σε CPU είναι δυνατή χρησιμοποιώντας την επιλογή --accelerator, είναι σημαντικά πιο αργή.

Πού μπορώ να βρω τον πηγαίο κώδικα και την τεκμηρίωση;

Το αποθετήριο είναι διαθέσιμο στο GitHub. Ανατρέξτε στην τεκμηρίωση στο αποθετήριο για λεπτομερείς επιλογές γραμμής εντολών και οδηγίες χρήσης.

Τελικές Σκέψεις

Είμαστε ενθουσιασμένοι με τον χώρο της ανακάλυψης φαρμάκων. Το Boltz-2, μια ανοιχτή έκδοση από ερευνητές του MIT, επιτρέπει σε οποιονδήποτε να πειραματιστεί με τη βιομοριακή προσομοίωση. Επιτυγχάνοντας σχεδόν την ακρίβεια του χρυσού προτύπου στην Πρόβλεψη Δέσμευσης Ελεύθερης Ενέργειας (FEP) - ένα κρίσιμο εμπόδιο στην ανάπτυξη φαρμάκων, να σημειωθεί, ενώ προσφέρει υπολογιστική αποδοτικότητα, το Boltz-2 ωθεί τα όρια του τι είναι δυνατόν.

Αναφορές και Επιπρόσθετοι Πόροι

Λεξιλόγιο όρων | AlphaFold

Boltz-2: Προς Ακριβή και Αποτελεσματική Πρόβλεψη Στερεωσης

Boltz-2: Προς Ακριβή και Αποτελεσματική Πρόβλεψη Στερεωσης

Διαταραχή Ελεύθερης Ενέργειας | Rowan

Σύγχρονες Αλχημιστικές Μέθοδοι Ελεύθερης Ενέργειας για την Ανακάλυψη Φαρμάκων Εξηγημένες

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

Ευχαριστούμε που μάθατε με την Κοινότητα Linux-Console.net.